RT181治療

　30年以上の研究により、細胞自身のDNA変異が腫瘍化を誘発することがわかってきています。腫瘍内部や周辺の様々な細胞が、がん細胞の生存、成長、遠隔転移となる手助けをしています。
　1990年代の後半までこのような腫瘍微小環境や細胞間質には殆ど関心を持っていませんでした。日本では10年前から細胞間および基底膜との受容体が欠落した線維芽細胞（せんいがさいぼう）と共にマウスに移植する実験では、通常の線維芽細胞を移植した場合に比べてより盛んな腫瘍活動と共に遥かに多くの転移が見られました。腫瘍成長を抑制する蛋白質としてよく知られているTGF-ベータは直接がん細胞に作用して腫瘍成長を抑制するわけではありませんが、この変形線維芽細胞はアルファ型変異増殖因子(TGF-アルファ）および肝細胞増殖因子を生成することによってがんの進行を促していると思われます。つまり線維芽細胞がTGF-ベータ反応を失うような変化をするとがんの進行を助長するわけです。

　基礎研究で、がんになった患者さんに骨髄性抑制細胞 (MDSCs)として知られる細胞生成物が際立って多いことを発見しました。その名称からわかるようにMDSCsは免疫システムとなります。p16INK4a免疫沈降並びに試験管内での非放射性キナーゼアッセイはRb-Cのリン酸化がCdc6除去により少なくとも25倍は抑制されることを示しています。サイクリンキナーゼ媒介によるRbリン多面的に抑制してしまいます。 MDSCsは抗腫瘍反応の抑制によってがんを進行させるだけでなく免疫療法を阻害します。マウス乳腺腫瘍細胞において、TGF-ベータがそれを通じて効力を発揮する受容体の遺伝子を不活性化すると、主に腫瘍先進部へ達する MDSCsの流入を引き起こします。

　ヒト乳がん細胞MCF7では、p16INK4aはD型サイクリンCdk4/Cdk6キナーゼを阻害できないようです。研究ではヒトCdc6はp16INK4aのCDK阻害活性を抑制し、がん細胞MCF7ではCdc6発現がp16INK4a-Rb経路を遮断することが示されています。内在するCdc6発現をCdc6ノックダウンで阻止することによりp16INK4a のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害活性が再生されますが、これはRb-Cのリン酸化を阻害し、DNA複製と細胞分裂に必要である遺伝子群のE2F転写活性化を抑制する結果と接触を形成して生体組織の構築を助けるインテグリンと呼ばれる細胞表面蛋白質が研究者達の新たな関心となりました。正常細胞が正しく機能するためには細胞機能の構造的な統合性が維持されなくてはいけません。正常細胞が正しく機能しないと腫瘍が発生します。腫瘍関連線維芽細胞（TAFs）と呼ばれる組織細胞の一種は、乳がん、前立腺がん、肺がん、大腸がんといった一般的な固形がんの進行における重要な役割を陰で果たしていることがわかっています。

　乳腺扁平上皮癌細胞をベータ型変異増殖因子TGF-ベータ酸化にCdc6が関与していること並びにがん細胞MCF7におけるCdc6免疫枯渇アッセイではRb-Cリン酸化が抑止されていることを発見しました。

　Cdc6除去で誘起されるがん細胞MCF7の老化現象は、ベータ型変異増殖因子経路修復と類似の機序であるp16INK4a-Rb作用経路の再活性化によると考えられます。Cdc6をノックダウンしたヒト正常細胞から生成されたRT181はこのような制がん作用機序に基づいて発明されたものです。RT181には多くの蛋白質と非翻訳二重鎖小RNAやマイクロRNA (miRNA) が含まれています。細胞抽出物全体の一種で、がん進行を修復又は抑制するRNA蛋白質複合体に富んだRT181は、がん細胞の微小環境に作用してその役割を果たします。RT181はその効力を発揮するために目標とするがん細胞の中へ入り込む必要がありません。がん細胞の「支援者」を駆逐すべく、腫瘍環境を次々と腫瘍の「味方」から「敵」へと変容させていきます。

　RNA干渉 (RNAi) の発見は2006年度ノーベル賞の栄誉に輝きました。細胞はマイクロRNA (miRNA) と呼ばれる僅か20～22塩基長のRNA分子を自然に利用して遺伝子発現を制御しているという事実が脚光を浴びるようになったのはRNA干渉の助けによるところが大きく、マイクロRNAは遺伝子医療分野の最前線で近年の注目を集めています。マイクロRNAは伝令RNA翻訳を抑止又はその縮小を誘発してヒト遺伝子の30%までの発現を制御していると考えられる非翻訳遺伝子です。(Lewis et al., 2005)　幾多の研究が示すように、マイクロRNAは、がん、糖尿病、心臓疾患を含む様々な疾病発生メカニズムの解明糸口を提供し、対象となる病気を打破する機会を与える可能性を持っています。心臓から血液、膵臓、更に外部へと、マイクロRNAによって我々の健康が維持されたり不健康となったりするという、実に興味がそそられるヒントを科学者たちは見つけつつあります。

　マイクロRNAはがん細胞の増殖、識別、アポトーシスに関与しています。腫瘍細胞はマイクロRNA発現の全般的な喪失状態を経ているとみられ、全体のマイクロRNA発現を強制的に減少すると腫瘍への変質が促進されます。(Kumar et al., 2007 M.S. Kumar, J. Lu, K.L. Mercer, T.R. Golub and T. Jacks, Nat. Genet. 39 (2007), pp. 673-677. Full Text via CrossRefKumar et al., 2007)　現在日本、中国、アメリカのJAC RNTein Biotech.研究所のスタッフたちはRT181の成分であるこれら抗腫瘍蛋白質/マイクロRNAを確認すべく鋭意活動中です。ガン遺伝子治療研究会では日本での普及に尽力しています。